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Primäre hypertrophe Osteoarthropathie mit Myelofibrose

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Die primäre hypertrophe Osteoarthropathie (PHO), auch bekannt als Touraine Solente Gole (TSG)-Syndrom oder Pachy-Dermoperiostose (PDP), ist eine erbliche, autosomal-rezessive, seltene Multisystemerkrankung, die durch eine Trias von Hautverdickung (Pachydermie) gekennzeichnet ist. , abnormes Wachstum von Knochen und Bindegewebe (Periostose) und Fingerknüppelschläge (Akropachie) [1]. 2008 wurde die Mutation im HPGD-Gen, das für die 15-Hydroxyprostaglandin-Dehydrogenase (15-PGDH) kodiert, als Hauptursache der PHO identifiziert. Im Jahr 2012 wurde als weiteres pathogenes Gen das Familienmitglied 2A1 (SLCO2A1) des Transporters für gelöste Träger organische Anionen identifiziert, das für den Prostaglandin-Transporter kodiert [2]. Die Manifestation beginnt in der Regel in der Pubertät und schreitet allmählich über Jahre fort, mit einem breiten Spektrum unterschiedlicher radiologischer und klinischer Merkmale. Es wurde über mehrere Fälle von PHO berichtet, die durch lebensbedrohliche Anämie und gastrointestinale Komplikationen (wie hypertrophe Gastropathie) kompliziert wurden. [3]. Anämie bei Patienten kann durch verschiedene Mechanismen verursacht werden, einschließlich der Entwicklung von Serum-Erythropoese-Inhibitoren, Knochenmarkversagen und Blutverlust hauptsächlich aus dem Gastrointestinaltrakt [4].

Ein 21-jähriger Mann, wohnhaft in Punjab, Pakistan, Schneider von Beruf, wurde in einem örtlichen Krankenhaus mit einer siebenjährigen Vorgeschichte von intermittierendem leichtem Fieber (nicht verbunden mit Schüttelfrost), Lethargie und allgemeiner Schwäche vorgestellt , übermäßiges Schwitzen, Körperschmerzen und Gelenkschmerzen, die große Gelenke betreffen, dh beidseitige Handgelenke und Kniegelenke. Der Patient hatte fünf Geschwister und die Eltern waren in Blutsverwandtschaft (Abb 1). Eine allgemeine körperliche Untersuchung ergab Bindehautblässe, grobe Falten auf der Stirn, prominente Nasolabialfalten, Akne im Gesicht, Kiefervorwölbung, geschwollene beidseitige Handgelenke und Handschlägerei Grad I (Abb 2). Seine kardiovaskulären und respiratorischen Untersuchungen waren unauffällig, und die abdominale Untersuchung zeigte eine Hepatosplenomegalie, wobei die Leber 2 cm unterhalb des Rippenbogens (BCM) tastbar und fest, nicht druckschmerzhaft mit glattem Rand war, während die Milz 4 cm BCM (nicht zart, weich). Seine Krankengeschichte war signifikant für eine transfusionsabhängige Anämie, die in den vorangegangenen sechs Jahren ~90 Einheiten Erythrozytenkonzentrate (RCC) erforderte. Seit 2020 war sein monatlicher RCC-Transfusionsbedarf von zwei auf drei gestiegen.

A:-Patient-zeigt-Keuleschlagen,-B:-Patient-zeigt-Frontal-Bossing,-hervorstehender-Kiefer,-C:-Patient-zeigt-erhöhte-Knochendichte

Seine fünfjährige Schwester hatte ebenfalls eine Vorgeschichte mit ähnlichen Symptomen und Transfusionsabhängigkeit. Die klinische Untersuchung ergab eine Blässe der Bindehaut, eine Vorwölbung der Stirn, einen hervorstehenden Kiefer, Schläge in den Händen Grad II und eine dunkle Verfärbung der Haut mit einigen trockenen Läsionen am vorderen Teil der bilateralen unteren Gliedmaßen. Wegen der Läsionen an den unteren Extremitäten, die als Pachydermoperiostose bezeichnet wurden, wurde ein Dermatologe hinzugezogen. Die systemische Untersuchung verlief ereignislos. Sie hatte in den letzten fünf Jahren 11-12 RCCs (~1 RCC/6 Monate).

Sein vollständiges Blutbild (CP) zeigte Hämoglobin (Hb): 4,7 g/dl, mittleres korpuskuläres Volumen (MCV): 96 fl, weiße Blutkörperchen (WBC): 3,1 x 103/l, absolute Neutrophilenzahl (ANC): 2,6 x 103 /l, Blutplättchen: 47 x 109/l auf Sysmex Hematology Analyzer (ebenfalls manuell bestätigt). Der periphere Blutausstrich zeigte Anisozytose, Mikrozytose, Hypochromie, Tränentropfenzellen, zwei kernhaltige rote Blutkörperchen (NRBC) pro 100 WBCs und eine Retikulozytenzahl von 1,5 %. Eine verdünnte Knochenmarkprobe wurde ohne auswertbares Fragment erhalten, wohingegen eine Trepanbiopsie ein hyperzelluläres Knochenmark mit einer Gesamtzellularität von ~80 % und Megakaryozyten, die Cluster bildeten, zeigte. Es wurde auch eine Markfibrose Grad 2 (gemäß der Einstufung der WHO für Markfibrose) beobachtet, die auf eine offene Myelofibrose hindeutet. Die Myelofibrose wurde weiter auf ihre zugrunde liegende Ätiologie untersucht. Polymerase-Kettenreaktion (PCR) für JAK2 (V617F), CALR (Exon 9), cMPL (Exon 10) und BCR-ABL1 wurden durchgeführt, und es wurde keine Mutation nachgewiesen. Das Autoimmunprofil [including antinuclear antibodies (ANA), extractable nuclear antigen antibodies panel, anti-cyclic citrullinated peptide (CCP), rheumatid Arthritis (RA) factor] war negativ. Der Knochenscan zeigte eine diffus erhöhte Traceraufnahme im appendikulären Skelett. Alle diese Befunde stimmten mit Myelofibrose überein.

Aufgrund der Anamnese, der Familienanamnese und der klinischen Untersuchung wurde der Verdacht auf eine hypertrophe Osteoarthropathie (HOA) erhoben und eine genetische Untersuchung angeraten. Es wurde festgestellt, dass der Patient homozygot für die c.664G>A (p. Gly222Arg)-Mutation im SLCO2A1-Gen war. Weitere Varianten unklarer Bedeutung wurden in den Genen COL10A1, IFT172, MESDC2, PCNT, RUNX2, SQSTM1, TONSL, TRIM37, WDR35 und WDR60 gefunden. Die Familie wurde auch auf die detektierte Mutation gescreent und die Ergebnisse sind in der Tabelle gezeigt 1.

Familie

Beschämt

Zygotie

Symptome

Vater 57 Jahre, männlich

SLCO2A1(p.Gly222Arg)

Heterozygot

Asymptomatisch

Mutter 52 Jahre, weiblich

SLCO2A1(p.Gly222Arg)

Heterozygot

Asymptomatisch

Patient 21 Jahre, männlich

SLCO2A1(p.Gly222Arg)

Homozygot

Transfusionsabhängigkeit

Geschwister 17 Jahre, weiblich

SLCO2A1(p.Gly222Arg)

Heterozygot

Asymptomatisch

Geschwister 15 Jahre, weiblich

SLCO2A1(p.Gly222Arg)

Homozygot

Transfusionsabhängigkeit

Geschwister 12 Jahre, weiblich

SLCO2A1(p.Gly222Arg)

Nicht erkannt

Asymptomatisch

Geschwister 10 Jahre, Männlich

SLCO2A1(p.Gly222Arg)

Heterozygot

Asymptomatisch

Geschwister 5 Jahre, Männlich

SLCO2A1(p.Gly222Arg)

Homozygot

Asymptomatisch

Basierend auf all den oben genannten Merkmalen wurde eine Diagnose einer primären idiopathischen PHO mit einer ungewöhnlich schweren Komplikation einer Myelofibrose gestellt. Er wurde mit Erythropoietin- und Cyclooxygenase-2 (COX 2)-Hemmern begonnen, was zu einer Verringerung der Transfusionsabhängigkeit führte.

PHO ist eine seltene genetische Störung, die hauptsächlich durch abnormale Knochenbildung und Dermatose gekennzeichnet ist und kaum verstanden wird [5]. Die pathogene Assoziation von PHO und Myelofibrose ist nach wie vor kaum verstanden. Zahlreiche Mediatoren, einschließlich Thrombozyten-Wachstumsfaktoren (PDGF), TGF-beta 1 und vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF), die von Thrombozyten und Alpha-Granula von Megakaryozyten ausgeschieden werden, wurden als Stimuli für eine erhöhte Fibroblastenaktivität identifiziert [6]. Das Schlüsselmerkmal in der Pathogenese von PHO ist das Versagen des Abbaus von Prostaglandin E 2 (PGE2). Mehrere Gene wie HPGD, Prostaglandin-Endoperoxidase-Synthase (PTGS) 1, PTGS2, Prostaglandin-E-Synthase (PTGES), PTGER1, Prostaglandin-E-Rezeptor (PTGER) 2, PTGER3, PTGER4, SLCO2A1, SLCO3A1, SLCO4A1 und PTGR2 sind beteiligt in der Biosynthese und dem Signalweg von PGE2 [7]. Eine kürzlich durchgeführte Analyse legt nahe, dass Patienten mit Prostaglandin-Transporter-SLCO2A1-Mutationen mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Myelofibrose entwickeln [8].

Nach unserem besten Wissen wurden bisher nur 22 PHO-Fälle mit Myelofibrose gemeldet, neun (40,9 %) wurden aus asiatischen Ländern gemeldet [9]. Unser Patient hatte eine lange Vorgeschichte von Müdigkeit und anderen Anämie-assoziierten Symptomen und entwickelte im letzten Jahr eine Transfusionsabhängigkeit, was darauf hindeutet, dass die Hämatopoese zu Beginn der Krankheit gut kompensiert war. Es wurde keine Standardbehandlung für PHO-Patienten mit Myelofibrose etabliert. Schwere Anämie kann mit Bluttransfusionen behandelt werden. Wenige Fälle berichten über eine erfolgreiche Behandlung von Anämie mit Steroiden und Hämatinen [10].

Obwohl die PHO in erster Linie eine gutartige Erkrankung ist, kann die gleichzeitig bestehende Myelofibrose zu einer klinisch signifikanten Zytopenie führen. Um die Diagnose nicht zu verpassen, empfehlen wir, bei solchen Patienten regelmäßig detaillierte Anamneseerhebungen sowie regelmäßige klinische und Laboruntersuchungen anzufertigen.

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