Neues Mausmodell bietet beispiellosen Einblick in das menschliche Immunsystem

Neues Mausmodell bietet beispiellosen Einblick in das menschliche Immunsystem

Spread the love

Bei einem Fingerstich oder einem Kniekratzen eilen Neutrophile zur Szene. Diese weißen Blutkörperchen sind die erste Verteidigungslinie gegen Infektionen in allen mehrzelligen Organismen. „Sie sind absolut lebensnotwendig“, sagt Dr. Richard Flavell, Sterling-Professor für Immunbiologie an der Yale School of Medicine.

Humanisierte Mausmodelle oder Mäuse, die so konstruiert wurden, dass sie ein funktionierendes menschliches Immunsystem haben, sind ein wertvolles Werkzeug für Wissenschaftler, um die Immunbiologie in Aktion zu beobachten, aber sie haben Einschränkungen. Trotz der kritischen Rolle von Neutrophilen war niemand in der Lage, sie in einem lebenden Kontext zu studieren. Aber jetzt hat ein Team von Yale-Forschern unter der Leitung von Flavell das erste humanisierte Mausmodell entwickelt, das es Wissenschaftlern ermöglichen wird, Neutrophile in vivo zu untersuchen. Das Team veröffentlichte seine Ergebnisse am 21. Oktober in PNAS.

„Neutrophile sind an fast jeder immunologischen Erkrankung beteiligt“, sagt Esen Sefik, PhD, assoziierte Forschungswissenschaftlerin und Mitarbeiterin des Projekts. „Unser neues Modell wird einer Reihe von Wissenschaftlern, die verschiedene Krankheiten untersuchen, viele Möglichkeiten eröffnen.“

Um ein humanisiertes Mausmodell zu erstellen, transferieren Forscher Vorläuferzellen in das Tier, die ein menschenähnliches Immunsystem hervorbringen, das nachahmen kann, was im Körper von Menschen passieren würde, wenn Krankheitserreger vorhanden sind. Aber in früheren Mausmodellen konnten menschliche Neutrophile nicht wachsen, weil sie von bereits vorhandenen Maus-Neutrophilen übertroffen wurden.

Funktionierende menschliche Neutrophile in einem lebenden Tier

Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) ist ein Zytokin, das das Wachstum und die Zirkulation von Neutrophilen fördert. Die Bindung von G-CSF an seinen als G-CSFR bekannten Rezeptor stimuliert diese Proliferation. In ihrem neuen Mausmodell humanisierte das Team zunächst das Zytokin G-CSF. Sie stellten jedoch schnell fest, dass dies nicht ausreichte – die Neutrophilen der Maus dominierten weiterhin. Als nächstes entfernten sie die Maus-G-CSF-Rezeptoren und stellten fest, dass dies die Anzahl der Maus-Neutrophilen im Blutkreislauf und im Knochenmark signifikant reduzierte.

„Wir haben festgestellt, dass die Neutrophilen der Maus immer noch das menschliche Zytokin erkennen und darauf reagieren“, sagt Sefik. „Also haben wir diese Neutrophilen benachteiligt, indem wir den Rezeptor auf den Mauszellen, der auf G-CSF reagiert, ausgeschaltet haben, wodurch ein Mangel an Maus-Neutrophilen geschaffen wurde und nur die menschlichen Neutrophilen auf G-CSF reagieren konnten.“

Mit dieser Entdeckung wollte das Team sicherstellen, dass die menschlichen Neutrophilen in einem ungestörten Zustand funktionsfähig sind. Sie untersuchten ihre Fähigkeit, auf Chemokine zu reagieren und Chemokinrezeptoren zu exprimieren, maßen die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies durch Neutrophile und untersuchten ihre Fähigkeit, extrazelluläre Fallen zum Einfangen von Entzündungszielen zu schaffen. „Wir haben uns nacheinander angesehen, was Neutrophile tun sollen, und bestätigt, dass sie in einem stabilen Zustand funktionieren“, sagt Sefik.

Als nächstes testete das Team die Fähigkeit der menschlichen Neutrophilen, auf Entzündungen zu reagieren. Sie induzierten eine Entzündung in der Lunge unter Verwendung von aerosolisiertem Lipopolysaccharid (LPS), einem Bestandteil bestimmter Bakterien, die eine akute Entzündungsreaktion im Gewebe hervorrufen können, und sie fanden heraus, dass die Neutrophilen als Reaktion darauf in die Lunge wanderten. Dann testeten sie die Reaktion der Neutrophilen auf eine aktive Infektion, indem sie sie einführten Pseudomonas aeruginosa, ein Bakterium, das immungeschwächte Personen wirksam befällt und eine der Hauptursachen für im Krankenhaus erworbene Lungenentzündung ist. Sie fanden heraus, dass die Neutrophilen die Infektion bekämpfen konnten. „Wir haben gezeigt, dass sie Bakterien abtöten können, was eine sehr wichtige Funktion von Neutrophilen ist“, sagt Sefik.

Schließlich testete das Team, ob Neutrophile zu anderen Teilen des Körpers mobilisieren können. Sie induzierten eine Entzündung auf der Haut der Mäuse und stellten fest, dass sich die Neutrophilen dort innerhalb von Minuten mobilisierten. „Das zeigt, dass unsere Ergebnisse nicht nur ein Lungenphänomen waren und dass sich Neutrophile in jedem Gewebe einnisten können“, sagt Sefik.

Neutrophile bei COVID, Krebs und darüber hinaus

Das Team ist nicht nur begeistert von seinen wissenschaftlichen Errungenschaften, sondern auch von seiner Fähigkeit, gemeinsam die vielen Hindernisse zu überwinden, die COVID mit sich bringt, einschließlich der Zeit, als COVID-Gesundheitsprotokolle es vom Labor fernhielten. „Dies ist nicht nur ein schönes Stück Wissenschaft, sondern ein Beispiel für Wissenschaft, die unter den sehr schwierigen Umständen der Pandemie durchgeführt wurde“, sagt Flavell. „Der Sieg hier ist nicht nur die Wissenschaft, sondern auch die Erledigung der Arbeit unter diesen extrem schwierigen Umständen. Es war eine Leistung für sich.“

Die neuen humanisierten Mäuse des Flavell-Labors sind eine beispiellose Möglichkeit, menschliche Neutrophile in einem lebenden Organismus zu modellieren. Die Forscher hoffen, dass ihre Arbeit ein besseres Verständnis dieser kritischen weißen Blutkörperchen und ihrer Rolle bei einer Vielzahl von Krankheiten ermöglichen wird. In zukünftigen Studien hofft das Team, Neutrophile im Zusammenhang mit COVID zu untersuchen und mehr darüber zu erfahren, wie sie zur SARS-CoV-2-Pathologie beitragen könnten. Sie hoffen auch, mehr über die Rolle der Zellen bei Krebs zu erfahren, indem sie Tumore in ihre humanisierten Mausmodelle einsetzen und die Reaktion der Neutrophilen untersuchen.

Leave a Comment

Your email address will not be published.