Medizinische Forscher der Harvard University entdecken überraschende schützende Eigenschaften von Schmerz

Medizinische Forscher der Harvard University entdecken überraschende schützende Eigenschaften von Schmerz

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Forscher der Harvard Medical School haben die molekulare Wechselwirkung zwischen Schmerzfasern im Darm und Becherzellen, die die Darmwände auskleiden, analysiert. Die Arbeit zeigt, dass chemische Signale von Schmerzneuronen Becherzellen veranlassen, schützenden Schleim freizusetzen, der den Darm umhüllt und ihn vor Schäden schützt. Die Ergebnisse zeigen, dass Darmschmerzen kein reines Erkennungs- und Signalsystem sind, sondern eine direkte schützende Rolle im Darm spielen. Bildnachweis: Chiu Lab/Harvard Medical School

Was, wenn Schmerz mehr ist als nur eine Mutter-Alarmglocke?

Neue Forschungen an Mäusen zeigen, wie Schmerzneuronen den Darm vor Schäden schützen.

Schmerz ist einer der effektivsten Mechanismen der Evolution, um Verletzungen zu erkennen und uns mitzuteilen, dass etwas nicht stimmt. Es fungiert als Warnsystem und sagt uns, dass wir aufhören und auf unseren Körper achten sollen.

Was aber, wenn Schmerz mehr als nur ein Alarmsignal ist? Was, wenn der Schmerz an sich schon eine Form des Schutzes ist?

Eine neue Studie unter der Leitung von Forschern der Harvard Medical School legt nahe, dass dies bei Mäusen durchaus der Fall sein könnte.

Die überraschende Forschung zeigt, dass Schmerzneuronen im Mausdarm das Vorhandensein von schützendem Schleim unter normalen Bedingungen regulieren und Darmzellen dazu anregen, bei Entzündungszuständen mehr Schleim freizusetzen. Die Studie wurde am 14. Oktober in der Zeitschrift veröffentlicht Zelle.

Die Arbeit beschreibt die Schritte einer komplexen Signalkaskade und zeigt, dass Schmerzneuronen in direktem Austausch mit schleimhaltigen Darmzellen, den sogenannten Becherzellen, stehen.

Becherzellen entstehen aus pluripotenten Stammzellen und haben ihren Namen von ihrem becherartigen Aussehen, das einem Kelch ähnelt. Ihre Hauptfunktion besteht darin, Muzin abzusondern und eine schützende Schleimschicht zu bilden. Es wird auch angenommen, dass Becherzellen eine Rolle bei der Regulierung des Immunsystems spielen.

„Es stellt sich heraus, dass Schmerz uns auf direktere Weise schützen kann als seine klassische Aufgabe, potenzielle Schäden zu erkennen und Signale an das Gehirn zu senden. Unsere Arbeit zeigt, wie schmerzvermittelnde Nerven im Darm mit nahe gelegenen Epithelzellen kommunizieren, die den Darm auskleiden“, sagte Studienleiter Isaac Chiu. „Das bedeutet, dass das Nervensystem eine wichtige Rolle im Darm spielt, die nicht nur ein unangenehmes Gefühl vermittelt, und dass es eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der Darmbarriere und einem Schutzmechanismus bei Entzündungen spielt.“ Chiu ist außerordentlicher Professor für Immunbiologie am Blavatnik-Institut der HMS.

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Unser Darm und unsere Atemwege sind mit Becherzellen übersät. Becherzellen, die nach ihrem becherartigen Aussehen benannt sind, enthalten gelartigen Schleim aus Proteinen und Zuckern, der als Schutzschicht wirkt, die die Oberfläche von Organen vor Abrieb und Beschädigung schützt. Die neue Forschung ergab, dass Becherzellen im Darm schützenden Schleim freisetzen, wenn sie durch direkte Interaktion mit schmerzempfindlichen Neuronen im Darm ausgelöst werden.

In einer Reihe von Experimenten beobachteten die Forscher, dass Mäuse, denen Schmerzneuronen fehlten, weniger schützenden Schleim produzierten und Veränderungen in ihrer mikrobiellen Zusammensetzung im Darm erfuhren – ein Ungleichgewicht zwischen nützlichen und schädlichen Mikroben, das als Dysbiose bekannt ist.

Um zu klären, wie dieses schützende Übersprechen zustande kommt, analysierten die Wissenschaftler das Verhalten von Becherzellen in Gegenwart und Abwesenheit von Schmerzneuronen.

Sie fanden heraus, dass die Oberflächen von Becherzellen eine Art Rezeptor namens RAMP1 enthalten, der dafür sorgt, dass die Zellen auf benachbarte Schmerzneuronen reagieren können, die durch diätetische und mikrobielle Signale sowie mechanischen Druck, chemische Reizung oder drastische Temperaturänderungen aktiviert werden .

Die Experimente zeigten ferner, dass diese Rezeptoren mit einer Chemikalie namens CGRP verbunden sind, die von nahe gelegenen Schmerzneuronen freigesetzt wird, wenn die Neuronen stimuliert werden. Die Forscher fanden heraus, dass diese RAMP1-Rezeptoren auch in menschlichen und Maus-Becherzellen vorhanden sind, wodurch sie auf Schmerzsignale ansprechen.

Experimente zeigten ferner, dass das Vorhandensein bestimmter Darmmikroben die Freisetzung von CGRP aktivierte, um die Darmhomöostase aufrechtzuerhalten.

„Dieser Befund sagt uns, dass diese Nerven nicht nur durch akute Entzündungen ausgelöst werden, sondern auch zu Beginn“, sagte Chiu. „Nur normale Darmmikroben in der Nähe zu haben, scheint die Nerven zu kitzeln und bewirkt, dass die Becherzellen Schleim freisetzen.“

Diese Rückkopplungsschleife, sagte Chiu, stellt sicher, dass Mikroben Signale an Neuronen senden, Neuronen den Schleim regulieren und der Schleim die Darmmikroben gesund hält.

Neben der mikrobiellen Anwesenheit spielten auch Ernährungsfaktoren eine Rolle bei der Aktivierung von Schmerzrezeptoren, wie die Studie zeigte. Als Forscher Mäusen Capsaicin gaben, den Hauptbestandteil von Chilischoten, der für seine Fähigkeit bekannt ist, intensive, akute Schmerzen auszulösen, wurden die Schmerzneuronen der Mäuse schnell aktiviert, was dazu führte, dass Becherzellen reichlich schützenden Schleim freisetzten.

Im Gegensatz dazu waren Mäuse, denen entweder Schmerzneuronen oder Becherzellrezeptoren für CGRP fehlten, anfälliger für Colitis, eine Form der Darmentzündung. Der Befund könnte erklären, warum Menschen mit Darmdysbiose anfälliger für Kolitis sind.

Als die Forscher Tieren, denen Schmerzneuronen fehlten, schmerzsignalisierendes CGRP verabreichten, erlebten die Mäuse eine rasche Verbesserung der Schleimproduktion. Die Behandlung schützte Mäuse auch in Abwesenheit von Schmerzneuronen vor Colitis.

Der Befund zeigt, dass CGRP ein wichtiger Auslöser der Signalkaskade ist, die zur Sekretion von schützendem Schleim führt.

„Schmerzen sind ein häufiges Symptom chronisch entzündlicher Darmerkrankungen wie Kolitis, aber unsere Studie zeigt, dass akute Schmerzen auch eine direkte schützende Rolle spielen“, sagte der Erstautor der Studie, Daping Yang, ein Postdoktorand am Chiu Lab.

Ein möglicher Nachteil der Schmerzunterdrückung

Die Experimente des Teams zeigten, dass Mäuse, denen Schmerzrezeptoren fehlten, auch schlimmere Schäden durch Kolitis erlitten, als sie auftrat.

Angesichts der Tatsache, dass Schmerzmittel häufig zur Behandlung von Patienten mit Kolitis eingesetzt werden, kann es wichtig sein, die möglichen nachteiligen Folgen einer Schmerzblockade zu berücksichtigen, sagten die Forscher.

„Bei Menschen mit einer Darmentzündung ist Schmerz eines der Hauptsymptome, also könnte man denken, dass wir den Schmerz behandeln und blockieren wollen, um das Leiden zu lindern“, sagte Chiu. „Aber ein Teil dieses Schmerzsignals könnte als neuraler Reflex direkt schützend sein, was wichtige Fragen darüber aufwirft, wie man Schmerzen sorgfältig so behandelt, dass sie nicht zu anderen Schäden führen.“

Darüber hinaus kann eine Klasse gängiger Migränemedikamente, die die Sekretion von CGRP unterdrücken, das Darmbarrieregewebe schädigen, indem sie diese schützende Schmerzsignalisierung stören, sagten die Forscher.

„Angesichts der Tatsache, dass CGRP ein Mediator der Becherzellfunktion und der Schleimproduktion ist, was passiert, wenn wir diesen Schutzmechanismus bei Menschen mit Migräne chronisch blockieren und wenn sie diese Medikamente langfristig einnehmen?“ Chiu sagte. „Werden die Medikamente die Schleimhaut und die Mikrobiome der Menschen beeinträchtigen?“

Becherzellen haben mehrere andere Funktionen im Darm. Sie bieten einen Durchgang für Antigene – Proteine, die auf Viren und Bakterien vorkommen und eine schützende Immunantwort des Körpers auslösen – und sie produzieren antimikrobielle Chemikalien, die den Darm vor Krankheitserregern schützen.

„Eine Frage, die sich aus unserer aktuellen Arbeit ergibt, ist, ob Schmerzfasern auch diese anderen Funktionen der Becherzellen regulieren“, sagte Yang.

Eine weitere Untersuchungsrichtung, fügte Yang hinzu, bestünde darin, Störungen im CGRP-Signalweg zu untersuchen und festzustellen, ob Fehlfunktionen bei Patienten mit genetischer Prädisposition für entzündliche Darmerkrankungen eine Rolle spielen.

Referenz: „Nozizeptorneuronen steuern Becherzellen über eine CGRP-RAMP1-Achse, um die Schleimproduktion und den Schutz der Darmbarriere anzutreiben“ von Daping Yang, Amanda Jacobson, Kimberly A. Meerschaert, Joseph Joy Sifakis, Meng Wu, Xi Chen, Tiandi Yang, Youlian Zhou , Praju Vikas Anekal, Rachel A. Rucker, Deepika Sharma, Alexandra Sontheimer-Phelps, Glendon S. Wu, Liwen Deng, Michael D. Anderson, Samantha Choi, Dylan Neel, Nicole Lee, Dennis L. Kasper, Bana Jabri, Jun R Huh, Malin Johansson, Jay R. Thiagarajah, Samantha J. Riesenfeld und Isaac M. Chiu, 14. Oktober 2022, Zelle.
DOI: 10.1016/j.cell.2022.09.024

Zu den Co-Autoren gehörten Amanda Jacobson, Kimberly Meerschaert, Joseph Sifakis, Meng Wu, Xi Chen, Tiandi Yang, Youlian Zhou, Praju Vikas Anekal, Rachel Rucker, Deepika Sharma, Alexandra Sontheimer-Phelps, Glendon Wu, Liwen Deng, Michael Anderson, Samantha Choi, Dylan Neel, Nicole Lee, Dennis Kasper, Bana Jabri, Jun Huh, Malin Johansson, Jay Thiagarajah und Samantha Riesenfeld.

Die Arbeit wurde unterstützt von den National Institutes of Health (Grants R01DK127257, R35GM142683, P30DK034854 und T32DK007447); die Food Allergy Science Initiative; die Kenneth-Rainin-Stiftung; und das Forschungszentrum für Verdauungskrankheiten unter der Bewilligung P30 DK42086 an der Universität Chicago.

Jacobson ist ein Angestellter von Genentech Inc.; Chiu ist Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von GSK Pharmaceuticals und Limm Therapeutics. Sein Labor erhält Forschungsunterstützung von Moderna Inc. und Abbvie/Allergan Pharmaceuticals.

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