Fortschritte bei der Suche nach einer Umkehr des altersbedingten Sehverlusts

Fortschritte bei der Suche nach einer Umkehr des altersbedingten Sehverlusts

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Dank neuer Techniken in der regenerativen Medizin sind wir einer Zukunft näher gekommen, in der Ihre eigenen Zellen verwendet werden können, um den Sehsinn wiederherzustellen. Eine aktuelle Veröffentlichung von Ripolles-Garcia et al. an der University of Pennsylvania School of Veterinary Sciences beschreibt einen neuartigen Ansatz sowohl für die Erzeugung als auch für die chirurgische Implantation solcher Zellen direkt in betroffene Bereiche der Netzhaut.

Makuladegeneration ist eine der Hauptursachen für Erblindung. Über 15 Millionen Amerikaner über 50 leiden unter einer Form der altersbedingten Makuladegeneration, einer genetisch bedingten Krankheit, die durch den Verlust des Sehvermögens gekennzeichnet ist. Die häufigste Form, die trockene Makuladegeneration, entwickelt sich als Folge einer weit verbreiteten Schädigung von Photorezeptorzellen in der zentralen Region der Netzhaut, der so genannten Makula. Als Ort mit der größten Konzentration dieser lichtempfindlichen Zellen verändert die Degeneration von Photorezeptoren in der Makula allmählich das zentrale Sehen und kann in seltenen Fällen zu vollständiger Erblindung führen. Bemerkenswerterweise zeigen Studien, dass die innere Struktur der Netzhaut intakt bleibt, selbst wenn die Photorezeptorzellen mit dem Alter degenerieren.

Mehr als 270 Gene wurden mit Makuladegeneration und anderen erblichen Netzhauterkrankungen in Verbindung gebracht. Zusätzliche Umweltfaktoren wie Ernährung und Rauchen können das Risiko für die Entwicklung einer Makuladegeneration mit zunehmendem Alter ebenfalls erhöhen. Trotz der Prävalenz der altersbedingten Makuladegeneration gibt es jedoch keine leicht verfügbaren Behandlungen zur Wiederherstellung des Sehvermögens.

Das Team der UPenn School of Veterinary Science und entsprechender Institutionen hat beträchtliche Fortschritte bei der Suche nach der Heilung von Makuladegeneration und anderen Ursachen für Sehverlust erzielt. Ripolles-Garcia et al. zeigt, dass retinale Vorläuferzellen, die aus winzigen Proben menschlicher pluripotenter Stammzellen gewonnen werden, geschädigte Photorezeptorzellen effektiv ersetzen können. Eine weitere Optimierung dieser Technik, um eine Integration mit dem Rest der Netzhaut sicherzustellen, könnte das Sehvermögen von Millionen von Menschen wiederherstellen.

Stammzellen für die regenerative Netzhauttherapie

Neue Techniken in der regenerativen Medizin haben es möglich gemacht, kleine Proben Ihrer eigenen Zellen zu entnehmen und sie wieder in Stammzellen umzuwandeln, die sich in fast jede Art von Zelle im Körper regenerieren können. Für retinale Therapien bedeutet dies, dass zunächst pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) erzeugt werden und dann zellspezifische Behandlungen angewendet werden, die sie sanft dazu bringen, retinale Vorläuferzellen zu werden. Ripolles-Garcia et al. injizierten in ihrem Experiment diese Vorläuferzellen direkt in die Netzhaut mit dem Ziel, beschädigte Fotorezeptoren zu ersetzen.

Es gibt jedoch große Herausforderungen bei der Verwendung von Stammzellen für die regenerative Netzhauttherapie. Erstens müssen große Mengen retinaler Vorläuferzellen direkt in den subretinalen Raum abgegeben werden, um die weit verbreitete Prävalenz beschädigter Rezeptoren auszugleichen, ohne andere Strukturen im Auge zu schädigen. Zweitens hängt die Sicherung des Überlebens dieser Zellen davon ab, dass die Aktivierung des angeborenen Immunsystems vermieden wird. Schließlich müssen die Zellen in der Lage sein, Verbindungen mit dem Rest der Netzhaut herzustellen, um den Sehsinn wiederherzustellen.

Diese Studie deckte einen innovativen Ansatz auf, um nicht nur aus Stammzellen stammende Photorezeptorzellen in die Netzhaut zu transplantieren, sondern auch eine Immunabstoßung zu vermeiden. Ripolles-Garcia et al. rekrutierten Hunde mit Netzhautmutationen, die denen ähneln, die mit menschlichen Netzhauterkrankungen assoziiert sind, und behandelten sie mit retinalen Vorläuferzellen, die von menschlichen pluripotenten Zellen stammen. Darauf folgte eine tägliche Gabe von Immunsuppressiva. Diese Zellen waren bemerkenswert in der Lage, sinnvolle Verbindungen mit dem Rest des Auges herzustellen, so dass eine Frage noch unbeantwortet blieb: „Können Netzhauttransplantationen tatsächlich den Sehsinn wiederherstellen?“

Lieferung

Die erste Herausforderung, die diese Studie bewältigen musste, bestand darin, eine beträchtliche Menge an Photorezeptor-Vorläuferzellen sicher in den subretinalen Raum zu bringen. Damit eine breite Kanüle die Rückseite der Netzhaut erreichen kann, muss normalerweise ein Teil des Glaskörpers, der gelartigen Substanz zwischen Linse und Netzhaut, entfernt werden. Das Verdrängen des Glaskörpergels kann jedoch dazu führen, dass neu injizierte Netzhautzellen in den Rest des Auges zurückfließen, was die Sicht weiter behindert. Stattdessen haben Ripolles-Garcia et al. entwarf eine kleinere Kanüle, die Zellen direkt in die Rückseite der Netzhaut injizierte, ohne die Glaskörperschicht zu entfernen.

Die in diesem Verfahren verwendeten retinalen Vorläuferzellen aus Stammzellen wurden vor der Injektion in die Netzhaut mit einem fluoreszierenden Farbstoff markiert, sodass die Forscher ihre Position und Verteilung im Laufe der Zeit mit nicht-invasiver Bildgebung verfolgen können. In einer ihrer ersten Beobachtungen zeigte die Bildgebung, dass Gravitationseffekte zu einer ungleichen Verteilung von Zellen über die Netzhaut beitrugen. Die Forscher argumentierten, dass diese Effekte in klinischen Umgebungen gemildert werden könnten, indem man es den Personen erlaubt, in den Tagen nach dem Eingriff horizontal zu liegen.

Immunabstoßung vermeiden

Insgesamt sieben gesunde Hunde und drei Hunde mit Netzhautmutationen wurden in zwei Gruppen eingeteilt: diejenigen, die nach der Transplantation kontinuierlich einen dreifachen Cocktail aus entzündungshemmenden, immunsuppressiven Medikamenten erhielten, und diejenigen, die keinerlei Medikamente erhielten. Blut- und Urinproben, die während des Bewertungszeitraums gesammelt wurden, bestätigten, dass diese stark immunsuppressive Behandlung in dieser Versuchsgruppe gut vertragen wurde.

In beiden Gruppen haben Ripolles-Garcia et al. beobachteten einen anfänglichen Verlust von transplantierten Photorezeptorzellen in den ersten Tagen nach der Injektion. Die Tiere, die das immunsuppressive Regime nicht erhielten, erfuhren jedoch einen fortgesetzten Verlust dieser Zellen, bis die fluoreszierend markierten retinalen Vorläuferzellen nicht mehr nachweisbar waren. Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass sowohl normale als auch mutierte Hunde in dieser Gruppe Anzeichen einer robusten angeborenen Immunantwort zeigten, die durch das verstärkte Vorhandensein von Makrophagen und aktivierten Mikroglia in den Kapillaren rund um die Netzhaut gegeben ist. Diese robuste Immunantwort, gleichzeitig mit dem vollständigen Verlust von aus Stammzellen stammenden Photorezeptoren, bei Hunden, die keine entzündungshemmenden Medikamente erhalten haben, legt nahe, dass die Immunsuppression entscheidend ist, um eine Immunabstoßung zu vermeiden und das Überleben transplantierter Zellen zu verlängern.

Integration

Für die letzte Herausforderung in dieser Studie mussten die Forscher sicherstellen, dass die Photorezeptorzellen, die die Transplantation überlebten, sich in die Netzhaut integrieren konnten, um das Sehvermögen wiederherzustellen. Innerhalb der Gruppe, die das immunsuppressive Regime erhielt, hatten die normalen Hunde im Laufe der Zeit kleinere fluoreszenzmarkierte Cluster, die nicht von einer Entzündungsreaktion begleitet waren. Die bei den Hunden mit Netzhautmutationen transplantierten Zellcluster blieben dagegen unverändert. Es ist wahrscheinlich, dass die gespendeten Zellen die Lücken füllten, die von degenerierten Photorezeptoren zurückgelassen wurden, was eine geringere Umgestaltung der Netzhautarchitektur erforderte.

Wie William Beltran, einer der leitenden Autoren dieser Studie und Professor für Augenheilkunde am Penn Vet, sagt: „Was wir gezeigt haben, war, dass, wenn Sie die Zellen in eine normale Netzhaut mit eigenen Photorezeptorzellen injizieren, die Netzhaut ziemlich viel ist intakt und dient als physische Barriere, damit sich die eingeführten Zellen nicht mit den Neuronen zweiter Ordnung in der Netzhaut, den bipolaren Zellen, verbinden. Aber bei drei Hunden, die sich in einem fortgeschrittenen Stadium der Netzhautdegeneration befanden, war die Netzhautbarriere durchlässiger. In dieser Umgebung hatten die Zellen eine bessere Fähigkeit, sich in die richtige Schicht der Netzhaut zu bewegen.“ Die gespendeten Zellen, die Verbindungen zu inneren Strukturen der Netzhaut herstellen, sind dann in einer perfekten Position, um visuelle Informationen an das Gehirn zu senden.

Fazit

Dieser Ansatz ist noch weit davon entfernt, zur Behandlung der Netzhautdegeneration beim Menschen eingesetzt zu werden. Zum einen ist das Ausmaß der Immunsuppression, das zur Unterstützung dieser Zellen erforderlich ist, beim Menschen möglicherweise nicht praktikabel, ganz zu schweigen von der Sicherheit. Die für diese Studie rekrutierten Hunde erhielten für die Dauer der Studie immunsuppressive Medikamente, bis sie am Ende eingeschläfert wurden. Es ist unklar, wie lange eine Person ein immunsuppressives Regime einnehmen müsste, um eine Immunabstoßung zu vermeiden. Außerdem wissen wir angesichts der Natur der Verwendung von Tiersubjekten immer noch nicht, ob die Spende neuer Zellen das Sehvermögen wiederherstellen wird. Dies ist möglicherweise eine Frage, die nur durch klinische Studien beantwortet werden kann.

Eine regenerative Therapie, die beschädigte Photorezeptoren durch retinale Vorläufer-Stammzellen ersetzt, könnte eines Tages Millionen von Menschen das Augenlicht zurückgeben. Diese Studie hat die Voraussetzungen für eine weitere Optimierung nicht nur der Abgabe dieser Zellen, sondern auch ihres langfristigen Überlebens in zukünftigen klinischen Studien geschaffen.

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