Forscher entdecken neue Varianten im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen

Forscher entdecken neue Varianten im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen

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Bildnachweis: JUAN GAERTNER/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Getty Images

In einer Studie von Forschern des Instituts für Biotechnologie der Universität Helsinki und anderen internationalen Klinikern wurden viele bisher nicht gemeldete NFKB1-Varianten bei Patienten mit Erkrankungen des Immunsystems gefunden. Die Forscher aus Helsinki sind Pioniere bei der Identifizierung von Mutationen auf dem NFkB1-Gen. Der neue Bericht wurde in vorgestellt Grenzen in der Immunologie.

Die meisten der derzeit bekannten pathogenen NFKB1-Varianten (Kappa-B-Untereinheit 1 des Nuklearfaktors) umfassen Defekte wie schwere Trunkierungen, interne Deletionen und Frameshift-Varianten. Zusammen stellen diese die häufigste monogen verursachte Ursache der Common Variable Immunodeficiency (CVID) dar, die bisher identifiziert wurde.

NFKB1 codiert den Transkriptionsfaktor-Vorläufer p105, der einer begrenzten proteasomalen Prozessierung unterzogen wird, um die reife NF-κB-Untereinheit p50 zu erzeugen. Während die p105/p50-Haploinsuffizienz ein bekannter Krankheitsmechanismus ist, der verheerende genetische Schäden verursacht, bleibt die pathogene Bedeutung zahlreicher NFKB1-Mißense-Varianten aufgrund des Fehlens genauer Testverfahren zur Bestätigung der Kausalität noch ungewiss.

Die Identifizierung eines Gendefekts bei einem Patienten sei in vielen Fällen von großer Bedeutung für die Behandlung und Prognose von Patienten mit seltenen Erkrankungen. NFKB1, ein Transkriptionsfaktor, verursacht Veränderungen in der Genexpression und wird durch Stress und immunbezogene Signalwege aktiviert. Mutationen im NFkB1 wurden zuvor mit Common Variable Immune Deficiency (CVID) in Verbindung gebracht.

„Diese Studien haben die Assoziationen von NFKB1-Varianten mit Funktionsstörungen des Immunsystems erheblich erweitert – die Zusammenhänge, über die wir erstmals 2017 berichteten“, sagt Forschungsdirektor Markku Varjosalo vom Institut für Biotechnologie der Universität Helsinki.

Eine Gruppe von Forschern identifizierte zwei neue NFKB1-Varianten in zwei Familien, die an einer gemeinsamen variablen Immunschwäche litten. Sie identifizierten NFKB1-Varianten, die eine verringerte Expression des NFKB1-Proteins verursachten und zu einer veränderten Genexpression und einer verstärkten Entzündungsreaktion in Patientenzellen führten. Die Interaktionsanalyse zeigte wiederum den Verlust von Interaktionen für eine der Varianten, aber nicht für die andere.

Eine andere Gruppe von Forschern untersuchte eine Kohorte von 47 NFKB1-Mutationen, über die zuvor bei Patienten berichtet wurde, von denen sich 25 nicht anders als Wildtyp-NFKB1 zu verhalten schienen. Es wurde festgestellt, dass die anderen 22 Mutationen nachteilige Auswirkungen auf NFKB1 haben, die von einem erhöhten NFKB1-Proteinabbau, einer verringerten DNA-Bindung von NFKB1 bis hin zu einer insgesamt verringerten NFKB1-Funktion durch eine veränderte Proteinstruktur reichten: Dies kann auf ihre wahrscheinliche Pathogenität hindeuten. Die Analyse der NFKB1-Varianten-Proteininteraktionen zeigte unterschiedliche Wirkungen vom Verlust der Interaktion mit Proteinen der NFKB-Familie bis hin zu einigen Varianten-Interaktionen, die ähnlich wie Wildtyp-NFKB1 erscheinen.

„Diese Projekte sind hervorragende Beispiele für fruchtbare internationale multidisziplinäre Forschungskooperationen zwischen der Universität Helsinki und den führenden klinischen Forschungskrankenhäusern und -zentren in Europa. Unsere Ergebnisse vertiefen das Verständnis der molekularen Mechanismen, die NFkB1 zugrunde liegen, und anderer autoinflammatorischer und Autoimmunerkrankungen, die mit einer veränderten NFkB1-Expression oder -Funktion einhergehen“, sagt Varjosalo.

„Außerdem deuten unsere Ergebnisse erneut darauf hin, dass die gezielte Hemmung bestimmter Schlüsselkomponenten des NFkB-Signalwegs ein attraktiver therapeutischer Ansatz zur Behandlung dieser Krankheiten ist, die zusammenfassend als Krankheiten der NF-kB-Signalübertragung umschrieben werden könnten.“

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